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Néoprofène

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action par lequel l’ibuprofène provoque la fermeture d’un canal artériel breveté (PDA) chez les nouveau-nés n’est pas connu. Chez l’adulte, l’ibuprofène est un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines.

Études de pharmacocinétique et de Biodisponibilité

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues auprès de 54 prématurés traités au néoprofène inclus dans une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle. Les nourrissons étaient âgés de moins de 30 semaines, pesaient entre 500 et 1000 g et présentaient une PDA asymptomatique avec des preuves de documentation échocardiographique de shunt canalaire. La posologie était initialement de 10 mg / kg, suivie de 5 mg / kg à 24 et 48 heures.

Les valeurs moyennes de clairance et de volume de distribution de l’ibuprofène racémique pour les nourrissons prématurés à la naissance étaient respectivement de 3 mL / kg / h et de 320 mL / kg. La clairance a augmenté rapidementavec l’âge postnatal (une augmentation moyenne d’environ 0,5 mL / kg / h par jour). La variabilité interindividuelle de la clairance et du volume de distribution était de 55 % et de 14 %, respectivement. En général, la demi-vie chez les nourrissons est plus de 10 fois plus longue que chez les adultes.

Le métabolisme et l’excrétion de l’ibuprofène chez les prématurés n’ont pas été étudiés.

Chez l’adulte, l’élimination rénale de l’ibuprofène inchangé ne représente que 10 à 15% de la dose. L’excrétion d’ibuprofène et de métabolites se produit rapidement dans l’urine et les fèces. Environ 80% de la dose administrée par voie orale est récupérée dans l’urine sous forme de métabolites hydroxyle et carboxyle, respectivement, sous forme d’un mélange de formes conjuguées et non conjuguées. L’ibuprofène est principalement éliminé par métabolisme dans le foie où le CYP2C9 médie les 2 et 3 hydroxylations du R- et du S-ibuprofène. L’ibuprofène et ses métabolites sont en outre conjugués aux glucuronides d’acyle.

Chez les nouveau-nés, la fonction rénale et les enzymes associées au métabolisme des médicaments sont sous-développées à la naissance et augmentent considérablement dans les jours qui suivent la naissance.

Études cliniques

Dans une étude clinique multicentrique en double aveugle, les prématurés de poids à la naissance compris entre 500 et 1000 g, âgés de moins de 30 semaines après la conception et présentant des preuves échocardiographiques d’un PDA ont été randomisés en placebo ou en néoprofène. Ces nourrissons étaient asymptomatiques de leur PDA au moment de l’inscription. Le principal paramètre d’efficacité était la nécessité d’un traitement de secours (indométacine, ibuprofène en ouvert ou chirurgie) pour traiter un PDA hémodynamiquement significatif au jour 14 de l’étude. Un nourrisson a été sauvé s’il y avait des preuves cliniques d’un PDA hémodynamiquement significatif confirmé par échocardiographie. Le PDA ahémodynamiquement significatif a été défini par trois des cinq critères suivants — pouls limite, précordium hyperdynamique, œdème pulmonaire, silhouette cardiaque accrue ou souffle systolique — ou ductus hémodynamiquement significatif tel que déterminé par un néonatologiste.

Cent trente-six prématurés ont reçu un placebo ou du néoprofène (10 mg / kg à la première dose et 5 mg / kg à 24 et 48 heures). L’âge moyen de naissance était de 1,5 jour (intervalle: 4,6 à 73,0 heures), l’âge gestationnel moyen était de 26 semaines (intervalle: 23 à 30 semaines) et le poids moyen était de 798 g (intervalle: 530 à 1015 g). Tous les nourrissons avaient un PDA documenté avec des preuves de dérivation canalaire. Comme le montre le tableau 2, 25 % des nourrissons sous néoprofène ont eu besoin d’un traitement de sauvetage contre 48 % des nourrissons sous placebo (p = 0,003 d’après la régression logistique contrôlant le site).

Tableau 2. Résumé des résultats d’efficacité, n (%)

Néoprofène
N = 68
Placebo
N=68
Sauvetage requis pendant la journée d’étude 14 Total 17 (25) 33 (48)
Par âge au traitement
Naissance à < 24 heures 3/14 (21) 8/16 (50)
24-48 heures 9/32 (28) 16/37 (43)
> 48 heures 5/22 (23) 9/15 (60)
PDA éprouvé par échocardiographie avant le sauvetage 17 (100) 32 (97)
Raisons du sauvetage
PDA hémodynamiquement significatif par néonatologiste 14 (82) 25 (76)
Impulsion de délimitation 6 (35) 12 (36)
Souffle systolique 6 (35) 15 (45)
Œdème Pulmonaire 3 (18) 5 (15)
Précordium hyperdynamique 2 (12) 3 (9)
Silhouette cardiaque accrue 1 (6) 5 (15)

Parmi les nourrissons nécessitant un sauvetage dans les 14 premiers jours suivant la première dose du médicament à l’étude, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes néoprofène et placebo pour l’âge moyen au début du premier traitement de sauvetage (8,7 jours, plage de 4 à 15 jours, pour le groupe néoprofène et 6,9 jours, plage de 2 à 15 jours, pour le groupe placebo).

Les groupes étaient similaires en ce qui concerne le nombre de décès au jour 14, le nombre de patients sous ventilateur ou nécessitant une oxygénation aux jours 1, 4 et 14, le nombre de patients nécessitant une ligature chirurgicale de leur PDA (12%), le nombre de cas d’hémorragie pulmonaire et d’hypertension pulmonaire au jour 14 et la dysplasie bronchopulmonaire au jour 28. De plus, aucune différence significative n’a été notée dans l’incidence de l’entérocolite nécrosante de stade 2 et 3, de l’hémorragie intraventriculaire de grade 3 et 4, de la Leucomalacie périventriculaire et de la rétinopathie de prématurité entre les groupes déterminés à l’âge gestationnel ajusté de 36 ±1 semaines.

Deux études de soutien ont également déterminé que l’ibuprofène, soit en prophylaxie (n = 433, plage de poids: 400 – 2165 g), soit en traitement (n = 210, plage de poids: 400 – 2370 g), était supérieur au placebo (ou à l’absence de traitement) pour prévenir la nécessité d’un traitement de secours pour un PDA symptomatique.

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