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NeoProfen

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione attraverso il quale l’iprofene causa la chiusura di un dotto arterioso brevettato(PDA) nei neonati non è noto. Negli adulti, l’iprofene è un inibitore della sintesi delle prostaglandine.

Studi di farmacocinetica e biodisponibilità

I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da 54 neonati prematuri trattati con neoprofene inclusi in uno studio multicentrico in cieco doppio, controllato con placebo, randomizzato. I neonati avevano meno di 30 settimane di età, pesavano tra 500 e 1000 g e mostravano PDA asintomatica con evidenza di documentazione ecocardiografica dello smistamento duttale. Il dosaggio era inizialmente di 10 mg / kg seguito da5 mg / kg a 24 e 48 ore.

La clearance media della popolazione e il volume dei valori di distribuzione dell’racprofene racemico per i neonati prematuri alla nascita erano rispettivamente di 3 ml/kg/h e 320 mL/kg. La clearance è aumentata rapidamentecon l’età post-natale (un aumento medio di circa 0,5 ml/kg/h al giorno). La variabilità interindividuale nella clearance e nel volume di distribuzione era rispettivamente del 55% e del 14%. In generale, ill’metà della vita nei neonati è più di 10 volte più lunga rispetto agli adulti.

Il metabolismo e l’escrezione di iprofene nei neonati prematuri non sono stati studiati.

Negli adulti, l’eliminazione renale dell’unchangedprofene immodificato rappresenta solo il 10-15% della dose. Ileccrezione di metabolprofene e metaboliti si verifica rapidamente sia nelle urine che nelle feci. Circa l ‘ 80% della dose somministrata per via orale viene recuperata nelle urine come metaboliti idrossilici e carbossilici,rispettivamente, come miscela di forme coniugate e non coniugate. L’Iprofene viene eliminato primarilyby metabolismo nel fegato dove CYP2C9 media il 2-e 3-idrossilazioni di R-e S-iprofene. L’Iprofene e i suoi metaboliti sono ulteriormente coniugati con acil glucuronidi.

Nei neonati, la funzione renale e gli enzimi associati al metabolismo dei farmaci sono sottosviluppati atbirth e aumentano sostanzialmente nei giorni successivi alla nascita.

Studi clinici

In uno studio clinico multicentrico in doppio cieco i neonati prematuri di peso alla nascita compreso tra 500 e 1000 g, di età post-concettuale inferiore a 30 settimane e con evidenza ecocardiografica di PDA sono stati randomizzati al placebo o al neoprofene. Questi neonati erano asintomatici dal loro PDA al momento dell’iscrizione. Il parametro primario di efficacia era la necessità di una terapia di salvataggio (indometacina, openprofene in aperto o chirurgia) per trattare un PDA emodinamicamente significativo entro il giorno di studio 14. Un bambino è stato salvato se c’era evidenza clinica di un PDA emodinamicamente significativo che è stato confermato ecocardiograficamente. Il PDA emodinamicamente significativo è stato definito da tre dei seguenti cinque criteri-impulso di delimitazione, precordio iperdinamico, edema polmonare, aumento della silhouette cardiaca o soffio sistolico — o dotto emodinamicamente significativo come determinato da un neonatologo.

Centotrentasei neonati prematuri hanno ricevuto placebo o neoprofene (10 mg/kg alla prima dose e 5 mg/kg a 24 e 48 ore). L’età media alla nascita era di 1,5 giorni (intervallo: 4,6 – 73,0 ore), l’età gestazionale media era di 26 settimane (intervallo: 23 – 30 settimane) e il peso medio era di 798 g (intervallo: 530 – 1015 g). Tutti i bambini avevano un PDA documentato con evidenza di smistamento duttale. Come mostrato nella Tabella 2, il 25% dei lattanti trattati con neoprofene ha richiesto una terapia di salvataggio rispetto al 48% dei lattanti trattati con placebo (p=0,003 dal controllo della regressione logistica per il sito).

Tabella 2. Sintesi dei Risultati di Efficacia, n (%)

NeoProfen
N=68
Placebo
N=68
Richiesta di soccorso attraverso la giornata di studio 14 Totale 17 (25) 33 (48)
Dall’età al trattamento
la Nascita di < 24 ore 3/14 (21) 8/16 (50)
24-48 ore 9/32 (28) 16/37 (43)
> 48 ore 5/22 (23) 9/15 (60)
Echocardiographically dimostrato PDA prima del salvataggio 17 (100) 32 (97)
Motivi per il Salvataggio
Emodinamicamente significativa, PDA per neonatologo 14 (82) 25 (76)
Delimitazione di impulso 6 (35) 12 (36)
soffio Sistolico 6 (35) 15 (45)
Edema Polmonare 3 (18) 5 (15)
Iperdinamico precordium 2 (12) 3 (9)
cardiaco Maggiore silhouette 1 (6) 5 (15)

i neonati che necessitano di soccorso entro i primi 14 giorni dopo la prima dose del farmaco in studio, nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata tra il NeoProfen e gruppi placebo per età media all’inizio del primo trattamento di salvataggio (8.7 giorni, range da 4 a 15 giorni, per la NeoProfen gruppo e il 6,9 giorni, gamma 2-15 giorni, per il gruppo placebo).

I gruppi erano simili in numero di morti, il giorno 14, il numero di pazienti su un ventilatore o che necessitano di ossigenazione al giorno 1, 4 e 14, il numero di pazienti che necessitano di legatura chirurgica della loro PDA (12%), il numero di casi di Emorragia Polmonare e Ipertensione Polmonare il giorno 14, e la Displasia Broncopolmonare al giorno 28. Inoltre, non sono state osservate differenze significative nell’incidenza di enterocolite necrotizzante di stadio 2 e 3, Emorragia intraventricolare di grado 3 e 4, leucomalacia periventricolare e Retinopatia della prematurità tra i gruppi come determinato a 36±1 settimane di età gestazionale aggiustata.

Due studi di supporto hanno anche determinato che l’iprofene, sia profilatticamente (n=433, intervallo di peso: 400 – 2165 g) o come trattamento (n=210, intervallo di peso: 400 – 2370 g), era superiore al placebo (o nessun trattamento) nel prevenire la necessità di una terapia di salvataggio per una PDA sintomatica.

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