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NeoProfen

臨床薬理学

行為のメカニズム

イブプロフェンが新生児のpatent ductus arteriosus(PDA)の閉鎖を引き起こ 大人では、イブプロフェンはプロスタグランジンの統合の抑制剤です。

薬物動態および生物学的利用能試験

薬物動態データは、adouble-blind、プラセボ対照、無作為化、多施設試験に含まれる54NeoProfen治療未熟児から得られた。 乳児は30週未満であり、500と1000gの間の重量を量り、乳管シャントの心エコー検査の証拠と無症候性PDAを示した。 投薬は最初に10mg/kgであり、続いて24時間および48時間で5mg/kgであった。

出生時の乳児のラセミ性イブプロフェンの人口平均クリアランスおよび分布量は、それぞれ3mL/kg/hおよび320mL/kgであった。 クリアランスは急速に増加した出生後の年齢(一日あたり約0.5mL/kg/hの平均増加)である。 クリアランスおよび分布量の個体間変動性は、それぞれ55%および14%であった。 一般に、乳児の半減期は成人の10倍以上である。

未熟児におけるイブプロフェンの代謝および排泄は研究されていない。

成人では、未変化のイブプロフェンの腎排泄は用量のわずか10-15%を占める。 イブプロフェンおよび代謝産物の排泄は、尿および糞便の両方において急速に起こる。 経口投与される用量の約8 0%は、それぞれ、抱合形態および非抱合形態の混合物として、ヒドロキシルおよびカルボキシル代謝物として尿中に回収さ イブプロフェンはCYP2C9がR-およびS-イブプロフェンの2-および3-hydroxylationsを仲介するレバーの新陳代謝によってprimarilyly除去されます。 イブプロフェンおよびその代謝産物はさらにアシルグルクロニドに共役する。

新生児では、腎機能および薬物代謝に関連する酵素は、出生時に未発達であり、出生後の日数で実質的に増加する。

臨床試験

二重盲検多施設臨床試験において、出生体重が500-1000g、受胎後30週未満、およびPDAの心エコー検査証拠を有する未熟児をプラセボまたはネオプロフェンに無作為化した。 これらの乳児は,登録時にPDAから無症候性であった。 主な有効性パラメータは、研究14日目までに血液力学的に有意なPDAを治療するための救助療法(インドメタシン、オープンラベルイブプロフェン、または手術)の必要性であった。 心エコー学的に確認された血液力学的に有意なPDAの臨床的証拠があった場合、乳児は救助された。 血液力学的に有意なPDAは,境界パルス,高力学的前胸部,肺水腫,心臓シルエットの増加,または収縮期雑音の五つの基準のうち三つによって定義された。

未熟児はプラセボまたはネオプロフェンのいずれかを投与した(最初の投与で10mg/kg、24時間および48時間で5mg/kg)。 平均出生年齢は1.5日(範囲:4.6–73.0時間)であり、平均妊娠期間は26週(範囲:23–30週)であり、平均体重は798g(範囲:530–1015g)であった。 すべての乳児は、乳管シャントの証拠を有する文書化されたPDAを有していた。 表2に示すように、ネオプロフェンの乳児の25%は救助療法を必要とし、プラセボの乳児の48%は救助療法を必要とした(p=0.003は、部位を制御するロジスティック回帰から)。

表2. 有効性の結果の概要、n(%)

ネオプロフェン
N=68
プラセボ
N=68
14日目の勉強を通して必要な救助 17 (25) 33 (48)
治療時の年齢別
<24時間 3/14 (21) 8/16 (50)
24-48 時間 9/32 (28) 16/37 (43)
> 48 時間 5/22 (23) 9/15 (60)
救助前に心エコー検査で証明されたPDA 17 (100) 32 (97)
救助の理由
新生児科医あたりの血行動態的に有意なPDA 14 (82) 25 (76)
バウンディングパルス 6 (35) 12 (36)
収縮期雑音 6 (35) 15 (45)
肺水腫 3 (18) 5 (15)
ハイパーダイナミックプレコーディウム 2 (12) 3 (9)
心臓のシルエットの増加 1 (6) 5 (15)

研究薬の最初の投与後最初の14日以内に救助を必要とする乳児のうち、最初の救助治療の開始時の平均年齢については、ネオプロフェン群とプラセボ群の間に統計的に有意な差は観察されなかった(ネオプロフェン群では8.7日、範囲4-15日、プラセボ群では6.9日、範囲2-15日)。

グループは、14日目までの死亡数、1日目、4日目、14日目の人工呼吸器または酸素化を必要とする患者数、PDAの外科的結紮を必要とする患者数(12%)、14日目までの肺出血および肺高血圧症の症例数、28日目の気管支肺異形成で同様であった。 さらに、ステージ2および3壊死性腸炎、グレード3および4脳室内出血、脳室周囲白質軟化症および妊娠期間を調整した36±1週間で決定された群間の未熟児の網膜症の発生率に有意差は認められなかった。

2つの支持研究により、イブプロフェンは、予防的(n=433、体重範囲:400–2165g)または治療として(n=210、体重範囲:400–2370g)のいずれかで、症候性PDAの救助療法の必要性を予防する上でプラセボよりも優れている(または治療なし)ことが決定された。

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