IVF

Chasing Dreams

NeoProfen

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

az a hatásmechanizmus, amelyen keresztül az ibuprofen újszülötteknél a szabadalmi ductus arteriosus(PDA) lezárását okozza, nem ismert. Felnőtteknél az ibuprofen a prosztaglandin szintézis inhibitora.

farmakokinetikai és biohasznosulási vizsgálatok

a farmakokinetikai adatokat 54 neoprofennel kezelt koraszülött csecsemőből nyerték, akik egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálatban vettek részt. A csecsemők 30 hetesnél fiatalabbak voltak, súlyuk 500 és 1000 g között volt, és tünetmentes PDA-t mutattak a ductalis tolatás echokardiográfiás dokumentációjával. Az adagolás kezdetben 10 mg/ttkg, majd 5 mg / ttkg volt a 24.és 48. órában.

a racém ibuprofen populációs átlagos clearance-értéke 3 mL/kg/h, illetve 320 mL/kg volt a születéskor született csecsemőknél. A Clearance gyorsan nőtt a szülés utáni életkorral (átlagosan napi körülbelül 0,5 mL/kg/óra növekedés). Az interindividuálisváltozatosság a clearance-ben és a megoszlási térfogatban sorrendben 55%, illetve 14% volt. Általában aa csecsemők felezési ideje több mint 10-szer hosszabb, mint a felnőtteknél.

az ibuprofen metabolizmusát és kiválasztását koraszülött csecsemőknél nem vizsgálták.

felnőtteknél a változatlan ibuprofen renális eliminációja csak a dózis 10-15% – át teszi ki. Az ibuprofen és metabolitjai gyorsan kiválasztódnak mind a vizeletben, mind a székletben. A per os adag körülbelül 80% – a hidroxil és karboxil metabolitok formájában,konjugált és nem konjugált formák keverékeként nyerhető vissza a vizeletből. Az Ibuprofen elsősorban a májban metabolizálódik, ahol a CYP2C9 közvetíti az R-és S-ibuprofen 2-és 3-hidroxilációját. Az Ibuprofen és metabolitjai tovább konjugálódnak Acil-glükuronidokhoz.

újszülötteknél a vesefunkció és a gyógyszeranyagcseréhez kapcsolódó enzimek fejletlenek a születéskor, és jelentősen növekednek a születést követő napokban.

klinikai vizsgálatok

egy kettős-vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban az 500 és 1000 g közötti, a fogantatást követő 30 hétnél kevesebb születési súlyú és echokardiográfiás PDA-val igazolt koraszülötteket placebóra vagy Neoprofenre randomizálták. Ezek a csecsemők tünetmentesek voltak a PDA-ból a beiratkozás idején. Az elsődleges hatékonysági paraméter a mentési terápia szükségessége volt (indometacin, nyílt elrendezésű ibuprofen vagy műtét) hemodinamikailag szignifikáns PDA kezelésére a 14. vizsgálati napra. Egy csecsemőt megmentettek, ha klinikai bizonyíték volt a hemodinamikailag szignifikáns PDA-ra, amelyet echokardiográfiailag megerősítettek. Az ahemodinamikailag szignifikáns PDA — t a következő öt kritérium közül három határozta meg — határoló pulzus, hiperdinamikus precordium, tüdőödéma, megnövekedett szívsziluett vagy szisztolés zörej-vagy hemodinamikailag szignifikáns ductus, amelyet egy neonatológus határozott meg.

százharminchat koraszülött kapott placebót vagy Neoprofent (10 mg/ttkg az első adagban és 5 mg/ttkg a 24.és 48. órában). Az átlagos születési életkor 1,5 nap volt (tartomány: 4,6 – 73,0 óra), az átlagos gesztációs életkor 26 hét volt (tartomány: 23 – 30 hét), és az átlagos testtömeg 798 g (tartomány: 530 – 1015 g). Minden csecsemőnek dokumentált PDA-ja volt a ductalis tolatás bizonyítékával. Amint azt a 2. táblázat mutatja, a Neoprofennel kezelt csecsemők 25% – a igényelt rescue terápiát, szemben a placebóval kezelt csecsemők 48% – ával (p=0,003 a logistic regression controlling for site-ból).

2.táblázat. A hatásossági eredmények összefoglalása, n (%)

NeoProfen
N=68
Placebo
N=68
szükséges mentés a 14. vizsgálati napon keresztül 17 (25) 33 (48)
a kezelés kora szerint
születés < 24 óra 3/14 (21) 8/16 (50)
24-48 órák 9/32 (28) 16/37 (43)
> 48 órák 5/22 (23) 9/15 (60)
echokardiográfiailag igazolt PDA a mentés előtt 17 (100) 32 (97)
a Mentés okai
hemodinamikailag szignifikáns PDA per neonatológus 14 (82) 25 (76)
Bounding pulse 6 (35) 12 (36)
szisztolés zörej 6 (35) 15 (45)
tüdőödéma 3 (18) 5 (15)
Hiperdinamikus prekordium 2 (12) 3 (9)
fokozott szív sziluett 1 (6) 5 (15)

a vizsgálati gyógyszer első adagját követő első 14 napon belül mentésre szoruló csecsemők közül nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a neoprofen és a placebo csoport között az első mentési kezelés kezdetén mért átlagéletkor tekintetében (8,7 nap, 4-15 nap a neoprofen csoportban és 6,9 nap, 2-15 nap a placebo csoportban).

a csoportok hasonlóak voltak a 14.napon bekövetkezett halálesetek számában, a lélegeztetőgépen vagy oxigénellátást igénylő betegek számában az 1., 4. és 14. napon, a PDA műtéti lekötését igénylő betegek számában (12%), a pulmonalis vérzés és pulmonalis hypertonia eseteinek számában a 14. napon, valamint a bronchopulmonalis Dysplasia eseteiben a 28. napon. Ezenkívül nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a 2.és 3. stádiumú necrotizáló Enterocolitis, a 3. és 4. fokozatú intraventricularis vérzés, a periventricularis Leukomalacia és a koraszülött retinopathia előfordulási gyakoriságában a csoportok között, a 36. napon meghatározva 6. hét korrigált gesztációs életkor.

két szupportív vizsgálat azt is megállapította, hogy az ibuprofen profilaktikusan (n=433, testtömeg – tartomány: 400 – 2165 g) vagy kezelésként (n=210, testtömeg-tartomány: 400-2370 g) jobb volt a placebónál (vagy kezelés nélkül) a tüneti PDA megmentő terápiájának szükségességének megelőzésében.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.