IVF

Chasing Dreams

NeoProfen

klinische farmacologie

werkingsmechanisme

het werkingsmechanisme waardoor ibuprofen sluiting van een patente ductus arteriosus(PDA) veroorzaakt bij pasgeborenen is niet bekend. Bij volwassenen is ibuprofen een remmer van de prostaglandinesynthese.Farmacokinetische en biologische beschikbaarheid Studies

de farmacokinetische gegevens werden verkregen van 54 met neoprofen behandelde prematuren, geïncludeerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, multicenter onderzoek. Zuigelingen waren jonger dan 30 weken, wogen tussen 500 en 1000 g, en vertoonden asymptomatische PDA met bewijs van echocardiografische documentatie van ductale rangeerpraktijken. De dosering was aanvankelijk 10 mg / kg, gevolgd door 5 mg / kg na 24 en 48 uur.

de populatiegemiddelde klaring-en verdelingswaarden van racemisch ibuprofen voor zuigelingen bij de geboorte waren respectievelijk 3 mL/kg/uur en 320 mL/kg. De klaring nam snel toe met postnatale leeftijd (een gemiddelde toename van ongeveer 0,5 mL/kg/uur per dag). Interindividuele variabiliteit in klaring en distributievolume was respectievelijk 55% en 14%. Over het algemeen is dehalfwaardetijd bij zuigelingen meer dan 10 keer langer dan bij volwassenen.

het metabolisme en de excretie van ibuprofen bij premature zuigelingen zijn niet onderzocht.

bij volwassenen vertegenwoordigt de renale eliminatie van onveranderd ibuprofen slechts 10-15% van de dosis. De afgifte van ibuprofen en metabolieten vindt snel plaats in zowel urine als ontlasting. Ongeveer 80%van de oraal toegediende dosis wordt in de urine teruggevonden als respectievelijk hydroxyl-en carboxylmetabolieten,als een mengsel van geconjugeerde en niet-geconjugeerde vormen. Ibuprofen wordt primair geëlimineerd door metabolisme in de lever, waar CYP2C9 de 2-en 3-hydroxylaties van R-en s-ibuprofen bemiddelt. Ibuprofen en zijn metabolieten worden verder geconjugeerd aan acylglucuroniden.

bij pasgeborenen zijn de nierfunctie en de enzymen die in verband worden gebracht met het geneesmiddelmetabolisme onderontwikkeld bijgeboorte en nemen de dagen na de geboorte aanzienlijk toe.

klinische Studies

in een dubbelblind, multicenter klinisch onderzoek werden premature zuigelingen met een geboortegewicht tussen 500 en 1000 g, minder dan 30 weken postconceptionele leeftijd, en met echocardiografische aanwijzingen voor een PDA gerandomiseerd naar placebo of NeoProfen. Deze zuigelingen waren asymptomatisch van hun PDA op het moment van inschrijving. De primaire werkzaamheidsparameter was de noodzaak voor rescue therapie (indomethacine, open-label ibuprofen, of chirurgie) om een hemodynamisch significante PDA te behandelen op studiedag 14. Een kind werd gered als er klinisch bewijs was van een hemodynamisch significante PDA die echocardiografisch bevestigd werd. Ahemodynamisch significante PDA werd gedefinieerd door drie van de volgende vijf criteria-bounding puls, hyperdynamisch precordium, pulmonaal oedeem, verhoogd cardiaal silhouet of systolisch geruis — of hemodynamisch significante ductus zoals bepaald door een neonatoloog.

zesendertig prematuren kregen ofwel placebo ofwel NeoProfen (10 mg/kg bij de eerste dosis en 5 mg/kg bij 24 en 48 uur). De gemiddelde geboorteleeftijd was 1,5 dagen (bereik: 4,6 – 73,0 uur), de gemiddelde zwangerschapsduur was 26 weken (bereik: 23 – 30 weken) en het gemiddelde gewicht was 798 g (bereik: 530 – 1015 g). Alle zuigelingen hadden een gedocumenteerde PDA met bewijs van ductaal rangeren. Zoals getoond in Tabel 2, had 25% van de zuigelingen die NeoProfen kregen rescue therapie nodig versus 48% van de zuigelingen die placebo kregen (p = 0,003 uit logistische regressie controle voor site).

Tabel 2. Samenvatting van de Werkzaamheid, n (%)

NeoProfen
N=68
Placebo
N=68
Vereist redden door studie dag 14 in Totaal 17 (25) 33 (48)
Door de leeftijd bij de behandeling
Geboren te < 24 uur 3/14 (21) 8/16 (50)
24-48 uur 9/32 (28) 16/37 (43)
> 48 uur 5/22 (23) 9/15 (60)
Echocardiographically bewezen PDA voorafgaand aan de redding 17 (100) 32 (97)
Redenen voor Rescue
Hemodynamisch significante PDA per neonatoloog 14 (82) 25 (76)
Bounding pulse 6 (35) 12 (36)
Systolisch geruis 6 (35) 15 (45)
longoedeem 3 (18) 5 (15)
Hyperdynamic precordium 2 (12) 3 (9)
Verhoogde cardiale silhouet 1 (6) 5 (15)

Van de kinderen waarvoor redden binnen de eerste 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoek drug, geen statistisch significant verschil werd waargenomen tussen de NeoProfen en placebo groepen voor de gemiddelde leeftijd bij de start van de eerste redding van de behandeling (8.7 dagen, range 4-15 dagen, voor de NeoProfen groep en 6.9 dagen, range 2-15 dagen, voor de placebo groep).

de groepen waren vergelijkbaar wat betreft het aantal sterfgevallen op dag 14, het aantal patiënten dat beademde of zuurstof nodig had op dag 1, 4 en 14, het aantal patiënten dat chirurgische ligatie van hun PDA nodig had (12%), het aantal gevallen van pulmonale bloeding en pulmonale hypertensie op dag 14 en bronchopulmonaire dysplasie op dag 28. Bovendien werden tussen de groepen geen significante verschillen waargenomen in de incidenties van necrotiserende Enterocolitis Stadium 2 en 3, intraventriculaire bloeding graad 3 en 4, periventriculaire Leukomalacie en retinopathie van prematuriteit, bepaald bij een aangepaste zwangerschapsduur van 36±1 weken.

in twee ondersteunende studies werd ook vastgesteld dat ibuprofen, hetzij profylactisch (n=433, gewichtsbereik: 400 – 2165 g) of als behandeling (n=210, gewichtsbereik: 400 – 2370 g), superieur was aan placebo (of geen behandeling) wat betreft het voorkomen van de noodzaak van rescue-therapie voor een symptomatische PDA.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.